Португалските мореплаватели откриват острова между 1469 и 1471 г. До средата на шестнадесети век с помощта на африкански роби и робски труд Португалия обръща тези острови в най-големите доставчици на захар в Европа.

След около един век, производството на захар намалява, а от средата на XVII век Сао Томе е бил порт само за временно акостиране.

В началото на XIX век на островите започва да се култивира какао и кафе. А вулканична почва дава възможност да се получат много добри добиви. Почти всичката обработваема територията е окупирана от насажденията.

До 1908 г. Сао Томе става най-големият износител на какао.

Сао Томе и Принсипи в момента е най-малката португалско говореща държава на планетата.